Cheratocongiuntivite in età pediatrica: trattamento con ciclosporina collirio

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L. SPADAVECCHIA* - P. FANELLI*- R. TESSE*- M. BELLIZZI°- G. RIZZO°- U. PROCOLI°-  L. ARMENIO*

* CLINICA PEDIATRICA MAGGIORE -DIPARTIMENTO DI BIOMEDICINA DELL' ETA' EVOLUTIVA- POLICLINICO BARI

° CLINICA OCULISTICA II - UNITA' OPERATIVA OFTALMOLOGIA - POLICLINICO BARI

INTRODUZIONE

La cherato-congiuntivite vernal (VKC) è una malattia dell'età pediatrica con esordio intorno a 5-6 anni, una durata di 4-10 anni, ed una risoluzione spontanea nella maggioranza dei casi verso la fine della seconda decade (1,2). La VKC é considerata una patologia emergente, si calcola che in Italia vi siano circa 5000 soggetti affetti 38000 in Europa, molto impegnativa nella gestione clinica per i possibili, se pur rari, esiti permanenti a livello oculare. E' una forma a carattere stagionale, dall'inizio della primavera fino all' autunno, diffusa prevalentemente in regioni dal clima caldo e temperato come il Bacino del Mediterraneo, la Penisola Arabica, il Pakistan, l' India ed alcuni Stati dell'Africa Equatoriale (1,2).

L'eziopatogenesi é ancora in gran parte sconosciuta. A sostegno di una patogenesi Th2 si ritrovano elevati livelli di linfociti con quel fenotipo nelle lacrime e nei campioni bioptici congiuntivali (3-5), Il-5 ed ECP nel secreto lacrimale (6,7). Comunque il rapporto con l'atopia e la sensibilizzazione IgE é controverso. Nella nostra, come in altre casistiche, il 50% dei soggetti non ha IgE specifiche per i comuni allergeni e dati recenti mostrano un basso livello di IgE in casistiche africane dove vi é una alta prevalenza di VKC. Pucci ha evidenziato una sensibilizzazione IgE specifica nettamente inferiore nelle forme a localizzazione limbare rispetto alle tarsali (8). Recenti indagini dimostrerebbero una ridotta attività enzimatica (istaminasi) su base genetica nei pazienti con VKC ed anche una interazione di ordine ormonale (9,10).

Una predisposizione genetica emerge da uno studio di Montan sulla popolazione di Stoccolma dove la prevalenza di VKC è 10 volte superiore nella popolazione di origine africana rispetto a quella svedese (11). Dati preliminari mostrano come in pazienti con VKC familiare è significativamente prevalente l' aplotipo HLA-A19 e all'interno di questo l'HLA-A32 la diagnosi differenziale va fatta principalmente con la congiuntivite allergica, stagionale con sensibilizzazione a pollini e perenne con sensibilizzazione ad acari delle polveri domestiche, da ipersensibilità IgE mediata, elevati livelli sierici di IgE, spesso associazione con altre manifestazioni allergiche quali asma e rinite (12).

La sintomatologia della congiuntivite allergica è meno grave della VKC, difficilmente porta a complicanze oculari, si giova delle terapie antiallergiche generali e topiche e della profilassi ambientale. La positività dei tests cutanei e sierici, i tests di provocazione congiuntivali e la correlazione delle conte polliniche con il periodo e l'intensità dei sintomi rendono agevole la diagnosi (13).


SINTOMATOLOGIA

Da un punto di vista sintomatologico la cherato-congiuntivite  primaverile é una grave forma di congiuntivite simil allergica caratterizzata da iperemia congiuntivale, prurito oculare, fotofobia, lacrimazione, sensazione di corpo estraneo, ipertrofia papillare spesso causa di ptosi palpebrale, noduli  limbari, neovascolarizzazione corneale, cheratite puntata che può evolvere in ulcera corneale. Esiti con danni permanenti al visus sono riportati dal 5 al 30% dei casi, dovuti sia alla malattia (esiti cicatriziali di ulcere corneali, vizi di rifrazione, cheratocono) sia all'impiego di cortisonici topici per lunghi periodi (cataratta, glaucoma) (1,2).

Spesso i bambini affetti sono costretti a vivere praticamente al buio senza poter svolgere le normali attività come i loro coetanei. Il continuo sfregamento delle palpebre aumenta la degranulazione dei mastociti e, quindi, il prurito e l' infiammazione favorendo spesso la sovrapposizione batterica. Il frequente senso di corpo estraneo è dovuto alle irregolarità della superficie congiuntivale ed alla secrezione mucosa; il dolore è invece indice di compromissione corneale.

Nella VKC si distinguono tre forme cliniche: tarsale, limbare e mista che differiscono per la localizzazione dei segni e per il diverso coinvolgimento corneale.
Nella forma tarsale sono patognonomiche le papille giganti ad "acciottolato"; nella forma limbare gli infiltrati gelatinosi multipli accompagnati a concrezioni di aspetto calcareo puntiformi all'apice detti punti di Trantas (1-2).

L'interessamento corneale può essere presente in entrambe le forme sotto forma di cheratite puntata superficiale, mentre le ulcere corneali sono più frequenti nella forma tarsale. La causa di danno epiteliale corneale è da imputarsi alla degranulazione degli eosinofili attivati ed all'effetto tossico delle proteine basiche maggiori (MBP) e cationica (ECP) (6,14,15). Gli eosinofili sono infatti il reperto costante della citologia congiuntivale e lacrimale in fase di attività, fino all'80% del quadro citologico insieme a numerosi elementi basofili.

La flogosi cronica congiuntivele nella VKC è stata assimilata al rimodellamento osservato nella flogosi allergica, in particolare nella infiammazione bronchiale dell' asma.
La terapia delle forme lievi e medie  è basata sull'uso di colliri antistaminici, inibitori della degranulazione dei mastociti e antinfiammatori non steroidei; le forme gravi di corticosteroidi e solo recentemente, di colliri con Ciclosporina.(16-24).

LA NOSTRA ESPERIENZA

Da Gennaio 2002 a Dicembre 2006 sono stati selezionati e trattati con Ciclosporina collirio 192 bambini affetti da cherato-congiuntivite grave pervenuti da diverse regioni dell'Italia Meridionale presso il Centro di Immuno-Allergologia della Clinica Pediatrica "S.Maggiore" del Policlinico di Bari diretta dal Prof. Lucio Armenio.
Nel nostro studio (25) abbiamo voluto:

  • valutare il ruolo della componente sensibilizzativa IgE mediata ed il comportamento di indici umurali e citologici di flogosi;
  • confrontare l'efficacia clinica e biologica dell'impiego di un collirio in preparazione galenica a base di Ciclosporina all'1,25% e all'1% in soluzione nel trattamento delle cherato-congiuntiviti severe "Vernal" non rispondenti ad altre terapie.

A tal fine sono stati selezionati 26 bambini (primo gruppo) da Gennaio 2002 a Dicembre 2003 e 72 bambini (secondo gruppo) da Aprile 2004 a Dicembre 2005 affetti da cherato- congiuntivite grave. La diagnosi di "Vernal" è stata posta  in base ai dati anamnestici ed obbiettivi specialistici (osservazione oculistica con fotografia del segmento anteriore dell'occhio), valutazione di un  diario-score sintomatologico  compilato dai genitori dei piccoli e di uno score obbiettivo compilato dall'oculista  con un punteggio in base alla presenza ed alla gravità dei sintomi soggettivi ed oggettivi: iperemia congiuntivale, prurito oculare, sensazione di corpo estraneo, fotofobia, lacrimazione, ipertrofia papillare, noduli lombari, ulcere corneali, neovascolarizzazione.

L'iter diagnostico è stato completato con prick tests per comuni inalanti; dosaggio ematico di IgE totali e specifiche, eosinofili, ECP, ciclosporinamia; scraping test della congiuntiva e studio della citologia e conta delle cellule endoteliali della cornea.

I 26 bambini del primo gruppo sono stati trattati con Ciclosporina Sandimmuno® soluzione all' 1,25% in lacrime artificiali preparata dall'equipe del Servizio di Farmacia del Policlinico rispettando rigorosamente i criteri di sterilità e stabilità. Nelle prime due settimane il trattamento e' stato condotto in doppio cieco e, riscontrato un miglioramento dell'occhio trattato, è stato somministrato il collirio con Ciclosporina anche nell'occhio placebo; una goccia per occhio quattro volte al giorno per un ciclo terapeutico di quattro mesi. Ciascun paziente è stato rivalutato a quattro settimane ed a quattro mesi attraverso visione degli scores, visita oculistica corredata di fotografia del segmento anteriore dell'occhio e  conta delle cellule endoteliali della cornea; sono stati rivalutati gli indici umorali e citologici di flogosi.

I  72 bambini del secondo gruppo sono stati  trattati con Ciclosporina collirio all'1% in open trial e seguiti con il follow up dei precedenti. In 14 bambini è stato necessario l'impiego di una concentrazione di Ciclosporina al 2%.

RISULTATI

In  44 dei 92 soggetti esaminati (48%) si è riscontrata una prick e RAST positività per  acari , olivo, parietaria , graminacee . Non sono emerse variazioni delle IgE totali, dell'eosinofilia e dell'ECP ematici prima e dopo il trattamento (grafici 1-2-3 ) mentre gli eosinofili congiuntivali numerosi nella fase di acuzie della congiuntivite si sono negativizzati al termine della terapia confermando che la diagnosi di Vernal è affidata all'attenta valutazione clinica ed oculistica.

 

Grafico 1
Grafico 1
Grafico 2
Grafico 2
Grafico 3
Grafico 3

Sia il  trattamento con Ciclosporina collirio all'1.25% in lacrime artificiali in 26 bambini che all'1% in 72 ha determinato un netto miglioramento clinico già dopo due settimane dimostrato da una significativa riduzione dei valori medi di severità degli scores  sintomatologici (s.s) e degli scores oculistici (s.o) (s.s.:1,7 vs 6,9; 2,4 vs 4,9 rispettivamente; s.o.: 2,0 vs 5,2 e 1,9 vs 3,8 rispettivamente, tutti con P<0,0001)( grafici 4-5 ) ed ha dimostrato di controllare i sintomi e la flogosi attraverso  la negativizzazione della eosinofilia congiuntivale, consentendo inoltre di sospendere la terapia cortisonica locale e/o generale.

Grafico 4
Grafico 4
Grafico 5
Grafico 5

Un rapido miglioramento è stato riscontrato nei bambini in cui è trascorso un minor tempo tra l'inizio dei sintomi e l'impiego della ciclosporina ( grafico 6 ); nelle forme limbari, con minore sensibilizzazione IgE mediata rispetto alle tarsali ( grafico 7 ) e nei successivi cicli di terapeutici.

Grafico 6
Grafico 6
Grafico 7
Grafico 7

Nella forma tarsale  i sintomi che scompaiono più lentamente sono le papille giganti e /o l'ipertrofia papillare, risultato del rimodellamento dovuto ai mediatori della flogosi cronica palpebrale e la iperemia congiuntivale  mentre nella forma limbare una pronta risposta alla terapia si riscontra per i noduli lombari, gli infiltrati corneali, e la neovascolarizzazione corneale che regrediscono quasi del tutto. Abbiamo rilevato inoltre che nel gruppo che migliora molto lentamente sono maggiormente presenti nei pazienti e nei loro parenti di primo grado patologie come la celiachia , la psoriasi e, più frequentemente la dermatite da contatto.

E' interessante segnalare che la ciclosporinemia effettuata prima e dopo i cicli terapeutici in ciascun bambino è risultata assente, testimoniando quindi che gli effetti clinici ottenuti  sono attribuibili ad una azione locale e non sistemica della soluzione di Ciclosporina. Non vi sono stati effetti collaterali come dimostrato dal numero invariato delle cellule endoteliali della cornea fatta eccezione per il  transitorio bruciore oculare all'atto della somministrazione del collirio.

CONCLUSIONI

Non avendo riscontrato differenze significative degli scores oulistico e sintomatologico nei due gruppi di bambini trattati , ci sembra che la terapia delle cherato-congiuntiviti Vernal con Ciclosporina collirio all' 1%  sia la più idonea riservando una concentrazione superiore fino al 2% nei casi particolarmente gravi. In conclusione la terapia con Ciclosporina collirio si è dimostrata: efficace; priva di effetti collaterali; preferibile al trattamento con colliri cortisonici per i noti effetti indesiderati; in grado di diminuire per frequenza e gravità le recidive negli anni successivi.

PRIMA DEL TRATTAMENTO CON CICLOSPORINA COLLIRIO

 

DOPO IL TRATTAMENTO  CON CICLOSPORINA COLLIRIO

   

 

Bibliografia

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